Imunoterapija je revolucionaran pristup liječenju koji koristi prirodnu sposobnost imunološkog sustava da prepozna i uništi stanice raka.
Posljednjih godina, imunoterapija je postala ključni saveznik u borbi protiv raka.
Što je imunoterapija?
Imunoterapija je revolucionaran pristup liječenju koji koristi vlastiti imunološki sustav organizma u borbi protiv raka. Osnovni koncept imunoterapije jest iskoristiti prirodnu sposobnost imunološkog sustava da prepozna, napadne i uništi stanice raka.
Razlikujemo aktivnu i pasivnu imunoterapiju.
1. aktivna imunoterapija
Aktivna imunoterapija usmjerava imunosne stanice organizma da prepoznaju, napadaju i uništavaju stanice raka. Drugim riječima, aktivna imunoterapija potiče imunološki sustav da preuzme aktivnu ulogu u prepoznavanju i uništavanju stanica raka. Indukcija imunološkog odgovora dovodi do razvoja imunološkog pamćenja, što može pružiti dugotrajnu zaštitu, čak i nakon završetka liječenja.
Aktivna imunoterapija podrazumijeva terapijska cjepiva protiv raka.
2. pasivna imunoterapija
Pasivna imunoterapija olakšava i poboljšava postojeći imunosni odgovor organizma.
Što je imunološki sustav?
Imunološki sustav je složeni sustav stanica, tkiva i organa koji štite naš organizam od različitih prijetnji, uključujući mikroorganizme – bakterije, viruse, gljivice, te stanice raka.
Mnoge vrste raka spriječene su djelovanjem našeg imunosnog sustava i uništavanjem promijenjenih stanica.
Međutim, stanice raka razvile su mehanizme izbjegavanja imunosnog nadzora, što im omogućuje preživljavanje.
1. nespecifični (urođeni) imunološki odgovor
Među stanicama nespecifične imunosti, ističu se prirodno ubilačke stanice (NK – stanice), fagociti i tzv. posredničke (medijatorske) stanice.
2. specifični (stečeni) imunološki odgovor
Osnovne imunosne stanice uključene u stečeni imunološki odgovor jesu T i B – stanice koje zajedno uništavaju strane organizme/čestice ili promijenjene stanice. Također, i njima pridružene antigen – pridružene stanice, poput dendritičkih stanica.
Da bi T – stanice (T – limfociti) učinkovito uništile stanice raka, moraju prepoznati tumorske antigene.
Tu pomažu specijalizirane, tzv. antigen – prezentirajuće stanice (APS) koje, kako i sam naziv govori, prezentiraju tumorske antigene na svojoj površini u kompleksu s MHC – molekulama. Tako prezentirane tumorske antigene prepoznaju T – limfociti s pomoću svojih T – staničnih receptora (TCR).
Nakon potpune aktivacije, citotoksične T – stanice ciljano napadaju i uništavaju stanice raka.
Moduliranjem aktivnosti imunološkog sustava kroz imunoterapiju, obnavljamo njegovu sposobnost da se učinkovitije bori protiv raka te ga drži pod kontrolom.
Oblici imunoterapije
1. inhibitori imunosnih nadzornih točaka – inhibitori „kontrolnih točaka“
Inhibitori imunosnih nadzornih točaka (engl. immune checkpoint inhibitors), odnosno tzv. inhibitori „kontrolnih točaka“, najistaknutiji su oblik aktivne imunoterapije.
Kontrolne točke su negativni regulatori imunološkog sustava, presudni za održavanje samotolerancije i reguliranje imunosnog odgovora s ciljem minimiziranja kolateralnog oštećenja tkiva. Odnosno, kontrolne točke imunološkog sustava imaju presudnu ulogu u ograničavanju protutumorskog imunosnog odgovora.
Drugim riječima, u zdravih osoba, kontrolne točke sprječavaju prekomjernu aktivaciju imunološkog sustava (što dovodi do autoimunih bolesti), no stanice raka ih mogu koristiti kako bi u potpunosti suprimirale njegovo djelovanje.
Imunosne nadzorne točke osmišljene su za isključivanje imunosnog odgovora kako bi se spriječila autoimunost i kolateralno oštećenje zdravih stanica. No, rak koristi ovaj mehanizam tako što „deaktivira“ (ili pak uništava) aktivirane limfocite, kao što su T – stanice, nakon što su prepoznale stanice raka, sprječavajući uništavanje, odnosno pospješujući napredovanje raka.
Inhibitori imunosnih nadzornih točaka, CTLA – 4 i PD – 1 ili PD – L1 inhibitori, sprječavaju ovu deaktivaciju i povećavaju prirodni odgovor imunološkog sustava na rak.
1. CTLA – 4 inhibitori
CTLA – 4 je specijalizirana molekula koja deaktivira T – stanicu kako bi spriječila prekomjerni imunosni odgovor, te neželjenu autoimunost. Blokiranjem ove deaktivacije, CTLA – 4 inhibitori (primjerice ipilimumab) povećavaju protutumorski imunosni odgovor.
2. PD – 1 inhibitori (PD – 1/PD – L1 inhibitori)
PD – 1 je specijalizirana molekula koja, vežući se za PD – L1 na stanicama raka, ublažava odgovor T – stanica nakon što stignu na mjesto raka, čime sprječava neželjenu autoimunost i oštećenja vlastitih zdravih stanica. Međutim, stanice raka mogu iskoristiti ovaj mehanizama te suzbiti imunološki odgovor.
Sprječavanjem vezanja PD – 1 molekule („brava“) s molekulom PD – L1 („ključ“), PD – 1/PD – L1 inhibitori (primjerice nivolumab, atezolizumab i dr.) povećavaju protutumorski odgovor imunološkog sustava.
Svi CTLA – 4 inhibitori i PD – 1/PD – L1 inhibitori za sada dostupni jesu monoklonska protutijela – specijalizirani, ciljani proteini izrađeni u laboratoriju koji se vežu za određenu molekulu. Svi se primjenjuju injekcijom/ intravenskom infuzijom. Uglavnom se primjenjuju u liječenju samostalno, ali se ponekad kombiniraju s kemoterapijom ili međusobno.
2. imunoterapija dendritičkim stanicama (dendritičko stanično cjepivo)
Aktivna imunoterapija dendritičkim staničnim cjepivom (engl. dendritic cell vaccine, DCV) je revolucionaran imunoterapijski pristup osmišljen s ciljem neizravnog reprogramiranja protutumorskog imunološkog odgovora iz stanja imunološke tolerancije u stanje imunološki posredovane kontrole raka, odnosno uništavanja raka.
Dendritičke stanice jesu antigen – prezentirajuće stanice, što ih čini savršenim alatom u modulaciji i usmjeravanju imunološkog odgovora protiv stanica raka.
Učinak aktivne imunoterapije dendritičkim staničnim cjepivom ostvaruje se „učenjem“ imunološkog sustava da, umjesto da tolerira stanice raka, prepozna te stanice te pokrene ciljani imunološki odgovor usmjeren na njihovo uništavanje.
Proces podrazumijeva prikupljanje dendritičkih stanica iz krvi pacijenta, njihovo „punjenje“ tumorskim antigenima te sazrijevanje u posebno dizajniranom laboratoriju koji ispunjava stroge zahtjeve kontrole kvalitete i nadzora. Nakon sazrijevanja, umnožene dendritičke stanice ubrizgavaju se pacijentu intramuskularnom ili supkutanom injekcijom, jednom tjedno.
S protokom vremena, aktivirane dendritičke stanice potiču imunološki odgovor i ciljano ga usmjeravaju protiv stanica raka. Budući da, za razliku od kemoterapije, DCV ne uništava izravno stanice raka, već djeluje neizravno reprogramiranjem antitumorskog imunološkog odgovora, potrebno je puno više vremena za postizanje kontrole bolesti (potpuno ili djelomično smanjenje tumora ili trajna stabilna bolest). Stoga, učinak je često odgođen te može proći nekoliko mjeseci da postane izražen.
Za izradu autolognog dendritičkog staničnog cjepiva uobičajeno je potrebno otprilike četiri tjedna od dana prikupljanja krvi. Kada pacijent ne može dati vlastitu krv (primjerice nakon kemoterapije), moguće je izraditi alogeno dendritičko cjepivo iz krvi bliskog srodnika (braće, sestara, roditelja ili djeteta).
Dendritičko cjepivo pokazuje veliki potencijal u liječenju različitih vrsta raka, uključujući melanom, rak dojke, pluća, prostate, debelog crijeva, vrata maternice, mozga (glioblastom) i dr.
Ponekad se imunoterapija dendritičkim stanicama kombinira s drugim oblicima liječenja, poput kemoterapije, radioterapije ili imunoterapije inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka, kako bi se postigao sinergijski učinak i dodatno pojačala učinkovitost liječenja.
3. imunoterapija NK – stanicama induciranim citokinima
Imunoterapija NK – stanicama induciranim citokinima učinkovit je oblik pasivne imunoterapije.
NK – stanice inducirane citokinima (engl. cytokine – induced killer cells, CIK) imaju izravan učinak uništavanja stanica raka. Ovaj oblik imunoterapije može se koristiti samostalno ili u kombinaciji s tradicionalnim protokolima liječenja raka.
Proces podrazumijeva prikupljanje mononuklearnih stanica iz periferne krvi pacijenta, nakon čega se one, u kontroliranim laboratorijskim uvjetima, stimuliraju citokinima (signalni proteini), što potiče njihovu aktivaciju i umnožavanje. NK – stanice inducirane citokinima posjeduju kombinirana svojstva T – stanica i prirodnih stanica ubojica (NK – stanica, engl. natural killer cells), što ih čini vrlo učinkovitima u uništavanju stanica raka.
Nakon što se unesu u organizam intravenskom infuzijom, CIK – ovi izravno ubijaju stanice raka. Njihovo djelovanje je trenutačno. Ne zahtijevaju pomoć vlastitog imunološkog sustava pacijenta, što ovaj oblik imunoterapije čini dostupnim pacijentima čiji je imunološki sustav preslab da doprinese učinkovitom imunološkom odgovoru.
Za pripremu imunoterapije NK – stanicama induciranim citokinima potrebno je otprilike četiri tjedna od dana uzimanja uzorka krvi. Odnosno, ako je izvor krvi banka krvi pupkovine, terapiju NK – stanicama moguće je dobiti za nekoliko dana.
Kako se primjenjuje imunoterapija?
Imunoterapija se najčešće primjenjuje infuzijom u venu, obično u trajanju od 30 do 60 minuta. Dinamika aplikacije ovisi o obliku imunoterapije koja se primjenjuje.
Kemoterapija i imunoterapija
Kemoterapija podrazumijeva upotrebu jednog ili više lijekova za izravno uništavanje tumorskih stanica ili za zaustavljanje rasta karcinoma inhibicijom umnožavanja stanica raka.
Kemoterapija je osmišljena tako da utječe na stanice raka u većoj mjeri (na temelju činjenice da se te stanice obično brzo dijele) nego na normalne stanice. Međutim, ova željena „selektivnost“ nije savršena, budući da se i neke normalne stanice, također, brzo dijele – stanice u koštanoj srži, stanice koje oblažu probavni sustav te stanice u folikulima dlake. Upravo to, razlog je uobičajenih nuspojava kemoterapije – gubitak kose, mučnina i povraćanje, smanjenje broja krvnih stanica i dr.
Imunoterapija, s druge strane, koristi imunološki sustav organizma za prepoznavanje i uništavanje stanica raka. Cilj imunoterapije jest modulirati, odnosno poboljšati ili ojačati aktivnost imunološkog sustava u borbi protiv raka. U usporedbi s kemoterapijom, nuspojave imunoterapije najviše ovise o vrsti imunoterapije koja se primjenjuje. U kontekstu NK – stanica i dendritičkih stanica, nuspojave su obično blage i prolazne.
Ponekad, opet ovisno o vrsti imunoterapije, mogu biti i uzrokom dodatnih bolesti i stanja, poput autoimunih bolesti. O svim detaljima nuspojava potrebno je razgovarati s liječnikom koji predlaže imunoterapiju.
Nuspojave imunoterapije
Imunoterapija može uzrokovati pretjeranu aktivnost imunološkog sustava, zbog čega nuspojave mogu zahvatiti bilo koji organski sustav u tijelu.
Dok primjerice imunoterapija monoklonskim protutijelima općenito može uzrokovati zaista mnoge nuspojave, liječenje NK i dendritičkim stanicama ne izaziva nikakve dugotrajne ili zabrinjavajuće nuspojave.
Nuspojave liječenja imunoterapijom uobičajeno se pojavljuju unutar prvih 12 tjedana liječenja, no mogu nastati u bilo koje vrijeme tijekom liječenja, čak i do godinu dana po završetku liječenja. Nuspojave imunoterapije uvelike se razlikuju od nuspojava kemoterapije (primjerice gubitak kose i povraćanje izrazito su rijetki tijekom primjene imunoterapije).
Kao što smo prethodno naveli, nuspojave su obično blage i prolazne, otkriju li se rano i zbrinu li se na odgovarajuć način. Imate li sumnju na određenu/e nuspojave, obavijestite izabranog liječnika.
Tko je kandidat za imunoterapiju?
Procjena opravdanosti i primjene imunoterapije raka je individualna. Primjenjivost imunoterapije na pojedinog pacijenta određena je različitim čimbenicima, uključujući opće zdravstveno stanje i pridružene bolesti, stadij raka, odgovor na prethodne terapije i dr.
Zaključak
Imunoterapija, nedvojbeno, predstavlja revoluciju u liječenju raka. Koristeći prirodnu sposobnost imunološkog sustava u borbi protiv raka, imunoterapija omogućuje ciljano prepoznavanje i uništenje stanica raka, bez značajnog oštećenja zdravih stanica. Razlikujemo aktivnu i pasivnu imunoterapiju.
Aktivna i pasivna imunoterapija predstavljaju dva različita, ali komplementarna pristupa u području moderne onkologije. Cilj aktivne imunoterapije jest ojačati sposobnost imunološkog sustava da prepozna i uništi stanice raka. Obilježje ovog pristupa liječenje je indukcija imunološkog odgovora, što dovodi do razvoja imunološkog pamćenja. Zahvaljujući sposobnosti poticanja imunološkog pamćenja, imunoterapija pokazuje potencijal za dugotrajni odgovor na liječenje, pružajući mogućnost tijelu za nastavak borbe protiv raka i nakon završetka liječenja.
Nasuprot tome, pasivna imunoterapija, primjenom određenih imunoloških komponenti (protutijela, imunosne stanice) izravno uništava stanice raka, čime poboljšava postojeći imunološki odgovor organizma. Za razliku od aktivne imunoterapije, pasivna imunoterapija ne potiče imunološko pamćenje, već pruža brzu i ciljanu intervenciju, osobito u pacijenata u kojih je imunološki sustav ugrožen.
Navedene strategije liječenja, premda različite, nerijetko se koriste u kombinaciji, čime se postiže sinergijski učinak koji povećava učinkovitost liječenja. Nadalje, u svrhu optimizacije odgovora na liječenje, imunoterapija se često kombinira s drugim modalitetima liječenja poput kemoterapije, radioterapije, hormonske terapije i ciljane terapije. Pokazalo se da imunoterapija povećava osjetljivost na spomenute standardne protokole liječenja raka, i obrnuto.
Uzimajući u obzir sve navedeno, jasno je da imunoterapija predstavlja značajan iskorak u liječenju raka.
Osim što poboljšava odgovor na liječenje, pruža mogućnost personalizacije terapije prema specifičnim potrebama svakog pacijenta, što je ključno za optimalan ishod liječenja.
Poliklinika Holistera jedina je u Hrvatskoj koja provodi personalizirano imunoterapijsko liječenje raka – dendritičkim i NK – stanicama. Obratite im se s povjerenjem!
Literatura:
1. American Cancer Society. What is immunotherapy?
2. Cleveland Clinic. How immunotherapy works to treat cancer?
3. Nature. Dendritic cell – based immunotherapy
4. PubMed. NK cells for cancer immunotherapy
Objavljeni tekstualni sadržaj predstavlja intelektualno vlasništvo fizičke osobe – Monika Babić te je kao takav zaštićen zakonom, ili se koristi sukladno odobrenju nositelja autorskih prava.
